Anemia Hemolítica Autoinmune: Definición, Causas, Diagnóstico, Síntomas y Tratamiento

inmunoglobulina

Conocidas por sus siglas como AIHA, son enfermedades hematológicas importantes.

Pueden clasificarse en severidad desde una enfermedad levemente sintomática hasta un síndrome rápidamente fatal. Se estima que la incidencia de AIHA es de entre 0,6 y 3 casos por 100.000 personas.

La AIHA está mediada por anticuerpos y, en la mayoría de los casos, la inmunoglobulina (Ig) G es el anticuerpo mediador. Este tipo de AIHA se denomina AIHA «caliente» porque los anticuerpos Ig G se unen mejor a la temperatura corporal.

La AIHA «fría» está mediada por anticuerpos IgM, que se unen al máximo a temperaturas inferiores a 37 ° C. Este manual revisa los tipos más comunes de AIHA, con énfasis en diagnóstico y tratamiento

Causas

En la mayoría de los casos, la etiología final de AIHA es desconocida. En la AIHA cálida, los epítopes diana en la mayoría de los casos son proteínas Rh2.

Lo que hace que el sistema inmunológico rastree estas proteínas es desconocido, pero una teoría es que la respuesta inmune inicial a un antígeno extraño comienza a reaccionar cruzadamente con las proteínas Rh y el sistema inmunitario falla, suprime esta respuesta autorreactiva, lo que lleva a la hemolisis.

En la hemólisis mediada por IgG (caliente), las células rojas se recubren con moléculas de IgG, que marcan las células para su absorción y destrucción por macro-fagos esplénicos.

En AIHA «frío», las moléculas de IgM fijan complementos a la superficie de los glóbulos rojos .

En raras ocasiones, esto puede conducir a la activación de la cascada completa del complemento, lo que da como resultado la lisis de los glóbulos rojos, pero con mayor frecuencia se detiene en la etapa C3, lo que lleva a los glóbulos rojos recubiertos con C3 que están conectados por los macrófagos hepáticos.

Diagnóstico y Síntomas

En muchos pacientes, son los síntomas y signos de anemia los que conducen a la sospecha de hemólisis.

Pacientes mayores a menudo presente más temprano en el curso de la enfermedad debido a la falta de tolerancia a la anemia, especialmente si hay un aumento repentino en el conteo de glóbulos rojos.

La orina oscura o de color cola, que responde a la presencia de hemoglobina libre puede ser benigna para algunos pacientes.

Los pacientes con hemolisis de inicio rápido pueden notar dolor de espalda lumbar, y aquellos con cold aglutininas a menudo notan síntomas relacionados con la aglutinación de glóbulos rojos en la circulación periférica, como el desarrollo de acrocianosis en clima frío.

En casos raros, los pacientes tienen dolor abdominal cuando come alimentos fríos debido a la isquemia relacionada con la aglutinación de glóbulos rojos en la víscera.

Algunos pacientes con aglutininas frías pueden presentar una anexacerbación de su hemólisis con la exposición al frío. A diferencia de los pacientes con trombocitopenia inmune (PTI), aquellos con AIHA pueden presentar esplenomegalia leve onexam.

La presencia de ganglios linfáticos agrandados o unaplenomegalia masiva debería generar preocupación acerca de la presencia concomitante de linfoma o leucemia linfocítica crónica.

Haciendo el diagnóstico

Los 2 pasos clave en el diagnóstico son:

  •  Demostrar la hemólisis.
  •  Demostrar el componente autoinmune.

Tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune

  • Primera línea Prednisona 1 mg / kg / día Ácido fólico 1 mg / día.
  • Segunda línea Rituximab 375 mg / m2 semanal para 4 semanas de Esplenectomía.
  • Tercera línea Azatioprina 125 mg / día Ciclofosfamida 1 g / m2 IV cada 28 días Micofenolato 500-100 mg dos veces al día Ciclosporina Danazol 200 mg 4 veces al día Alemtuzumab.

Evaluación de laboratorio para la hemólisis

La hemólisis se prueba al encontrar evidencia de degradación de células rojas y el aumento compensatorio en la producción de células rojas.

Las siguientes secciones discuten las pruebas de laboratorio que se realizan para investigar la hemólisis.

Lactato deshidrogenasa

Cuando los glóbulos rojos se someten a hemólisis, liberan sus contenidos, que en su mayoría están compuestos de hemoglobina, pero también incluyen lactatodeshidrogenasa (LDH), una enzima que se encuentra en una alta concentración en glóbulos rojos.

La mayoría de los pacientes con hemólisis tienen un nivel elevado de LDH, por lo que es una prueba sensible.

Sin embargo, debido a que muchos otros procesos, incluida la enfermedad hepática y la neumonía, también aumentan los niveles séricos de LDH, este hallazgo no es específico para la hemólisis.

La hemoglobina es rescatada por la hapto-globina, y el resto del hemo se descompone primero en la bilirrubina y luego en el urobilinógeno, que se excreta en la orina. La Bilirrubina producida por la descomposición de hemo no se conjuga, sino que se administra al hígado, donde se conjuga y se excreta en la bilis.

En la hemólisis, la concentración de bilirrubina no conjugada (bilirrubina indirecta) aumenta, mientras que en la enfermedad hepática el nivel de conjugado bilirrubina (bilirrubina directa) aumenta.

Sin embargo, si el paciente tiene una enfermedad concomitante con aumento de la bilirrubina directa, la prueba de bilirrubina en el suero no es confiable.

Haptoglobina sérica

La haptoglobina se une a la hemoglobina sérica libre y es absorbida por el hígado. La haptoglobina usualmente cae a niveles muy bajos en la hemólisis. Una confusión es que la haptoglobina es un reactante de fase aguda y puede surgir con una enfermedad sistémica o inflamación.

Sin embargo, los pacientes con enfermedad hepática avanzada tendrán niveles bajos de haptoglobina debido a la falta de síntesis, y hasta el 2% de la población puede carecer congénitamente de haptoglobina.

Hemoglobina sérica

Si la hemólisis es muy rápida, la cantidad de hemoglobina liberada sobrepasará la capacidad de unión de la haptoglobina y conducirá a la hemoglobina libre en el plasma.

Esto se puede cuantificar groseramente examinando el color del plasma. Incluso cantidades mínimas de hemoglobina libre harán que el plasma se vuelva rosado. En la hemólisis fulminante, el plasma tendrá un color cola.

Recuento de reticulocitos

En la mayoría de los pacientes con hemólisis, la destrucción de los glóbulos rojos se acompaña de un aumento en el recuento de reticulocitos.

Los reticulocitos son células rojas que aún contienen ARN y son un marcador de células rojas de aproximadamente 24 horas de edad o menos.

Tradicionalmente, los reticulocitos se midieron manualmente tiñendo el frotis de sangre con azul vital y contando el porcentaje de edad de las células que absorben la mancha, este porcentaje necesita ajustarse para el hematocrito.

Por lo general, un porcentaje superior al 1,5% se considera indicativo de un recuento elevado de celocitos.

Recientemente, las máquinas automáticas de conteo de sangre completa han aprovechado el hecho de que los reticulocitos absorberán ciertas manchas, estas máquinas pueden medir directamente la citometría de flujo de recuento de reticulocitos, lo que da como resultado un recuento de reticulocitos «absoluto».

El recuento de reticulocitos obtenido con este método no tiene que corregirse para el hematocrito, y se consideran niveles de aproximadamente 90,000 / μL. Sin embargo, el recuento de reticulocitos también puede elevarse en la pérdida de sangre o en pacientes que tienen otras causas de anemia (p. Ej., Deficiencia de hierro) en tratamiento.

Además, hasta un 25% de los pacientes con AIHA nunca habrán aumentado los recuentos por diversas razones, como deficiencia nutricional, destrucción autoinmune de precursores de glóbulos rojos o falta de eritropoyetina.

Frotis de sangre

El frotis de sangre proporciona información vital. El parámetro de laboratorio característico de los isoferocitos AIHA se ve en el frotis de sangre.

En AIHA, los anticuerpos y / o el complemento se unen a los glóbulos rojos, y cuando los anticuerpos o el complemento son absorbidos por los macro-fagos en el bazo, también se elimina parte de la membrana de los eritrocitos, disminuyendo el área celda.

A medida que el área de superficie del glóbulo rojo disminuye al pasar por el bazo, la forma de la célula cambia de un disco bioconcavo a una esfera antes de que la célula se destruya, lo que refleja el hecho de que una esfera tiene la superficie más pequeña para un volumen dado.

La gran mayoría de los pacientes con AIHA tendrán esferocitos en la sangre. Sin embargo, esferocitos no son específicos de la AIHA, ya que se pueden ver en la esferocitosis hereditaria, septicemia por clostridios.

Pacientes  graves con aglutininas frías suelen tener cellag-glutinciónn rojo en el frotis de sangre. Además, los pacientes con AIHA a menudo tendrán un volumen corpuscular medio elevado (MCV) por dos razones.

En pacientes con bristreticulocytosis, el MCV se levantará debido al largesize del reticulocito. En pacientes con aglutinomiosis en frío, el MCV puede elevarse falsamente debido a la agrupación de los glóbulos rojos

Anemia hemolítica autoinmune caliente

En AIHA, la hemólisis está mediada por anticuerpos que se unen a la superficie de los glóbulos rojos. La AIHA en la que los anticuerpos IgG son los anticuerpos ofensivos se denomina AIHA cálida.

«Cálido» se refiere al hecho de que el anticuerpo se une mejor a la temperatura corporal (37 ° C). En AIHA caliente, las pruebas mostrarán moléculas de IgG unidas a la superficie de los glóbulos rojos, y el 50% de los pacientes también mostrarán C3.

Entre el 50% y el 90% de los casos de AIHA se deben a anticuerpos calientes. La incidencia de AIHAvarios calientes por series, pero es aproximadamente de 1 caso por cada 100,000 pacientes por año, esta forma de hemólisis afecta a las mujeres con más frecuencia que a los hombre.

El objetivo de la terapia en la AIHA cálida puede ser difícil de definir. Sin embargo, la mayoría estaría de acuerdo en que un objetivo hematocrito superior al 30% (o superior para prevenir los síntomas) con un aumento mínimo en el conteo de reticulocitos, reflejo de un proceso hemolítico significativamente más lento, es un objetivo razonable.

El tratamiento inicial de la AIHA cálida es prednisona a una dosis estándar de 1 mg / kg al día. También se deben iniciar los pacientes con inhibidores de la bomba de protones para prevenir las úlceras.

Los pacientes pueden tardar hasta 3 semanas en responder a la terapia con prednisona. Una vez que el hematocrito del paciente está por encima del 30%, la prednisona se estrecha lentamente.

Aunque aproximadamente el 80% de los pacientes responden a los esteroides, solo el 30% puede tomar esteroides por completo. Para los pacientes que pueden mantenerse con una dosis diaria de esteroides de 10 mg o menos, los esteroides quizás sean la terapia más razonable a largo plazo.

Además, debido a que la hemólisis activa conduce a una mayor demanda de ácido fólico, los pacientes con AIHA caliente a menudo recetan ácido fólico 1 mg al día para prevenir la megaloblasticanemia debido a la deficiencia de ácido fólico.

Para pacientes que no pueden ser tratados con esteroides, o en quienes la terapia con esteroides falla, no hay terapia estándar.

Actualmente, las 2 opciones principales son la terapia con esplenectomia o rituximab (anti-CD20). La esplenectomía es la terapia clásica para la AIHA cálida.

La respuesta informada varía en el rango de la literatura de 50% a 80%, con 50% a 60% restante en remisión. El tiempo del procedimiento es un equilibrio entre permitir que los esteroides funcionen y el riesgo de toxicidad de los esteroides.

En un paciente que tiene un riesgo prequirúrgico bajo y tiene una enfermedad refractaria o no puede ser desconectada de altas dosis de esteroides, la esplenectomía debe realizarse antes.

La esplenectomía puede retrasarse o intentarse primero con otra terapia en pacientes que requieren dosis más bajas de esteroides o factores de riesgo médicos para la cirugía.

La mayoría de las esplenectomías se realizan por laparoscopia. Las incisiones pequeñas permiten una cicatrización más rápida y el abordaje laparoscópico proporciona una mejor visualización del abdomen para localizar y eliminar los bazos accesorios.

Cuando la esplenectomía es realizada por cirujanos experimentados, la tasa de mortalidad es baja (<0,5%).

La complicación más preocupante de la esplenectomía es la abrumadora infección post-esplenectomía (OPSI).

En adultos, el bazo parece desempeñar un papel mínimo en la inmunidad, excepto para proteger contra -organismos somatizados. Los pacientes esplenectomizados infectados con un organismo encapsulado (p. Ej., Neumococo) desarrollarán una sepsis abrumadora en cuestión de horas.

Estos pacientes a menudo tendrán coagulación intravascular diseminada y progresarán rápidamente a púrpura fulminante. Aproximadamente del 40% al 50% de los pacientes morirán de sepsiseven cuando la infección se detecta temprano.

El riesgo global de sepsis durante toda la vida puede ser tan alto como 1: 500. El microorganismo que causa la sepsis más comúnmente en pacientes esplenectomizados es Streptococcus pneumoniae, reportado en más del 50% de los casos.

Neisseria meningitidis y Haemophilusinfluenzae también se han visto implicados en muchos casos.

Se ha informado de una sepsis abrumadora después de las mordeduras de perro debido a las infecciones de Capnocytophaga canimorsus. Los pacientes también tienen un mayor riesgo de padecer malaria grave y babesiosis grave.

Los pacientes que se han sometido a una esplenectomía deben ser advertidos sobre el riesgo de OPSI y deben informar al servicio de urgencias si presentan fiebre de más de 101 ° F (38.3 ° C) o temblores.

Para pacientes en áreas remotas, algunos médicos prescribirán antibióticos profilácticos para tomar mientras viajan a un proveedor de atención médica o incluso recomendarán dosis de antibióticos «en espera» para tomar mientras se viaja a la atención médica.

Esto generalmente consiste en amoxicilina o amacrolide para pacientes alérgicos a la penicilina. Los pacientes a los que se les está planeando o considerando esplenectomía deben vacunarse contra las infecciones por neumococo, meningococo y gripe.

Si hay un plan para tratar con rituximab, los pacientes deben primero vacunarse ya que no podrán mountan la respuesta inmune después de ser tratados con rituximab. El tratamiento con rituximab es la otra opción para pacientes que no logran la remisión con terapia con esteroides.

La mayoría de los datos para rituximab son informes de casos, pero parece haber una tasa de respuesta en el rango del 50% al 80%, con el 50% de estos. Estas respuestas parecen ser duraderas, en ITP, el tratamiento repetido es efectivo.

Una consideración importante es que la mayoría de los pacientes responden gradualmente al rituximab durante meses, por lo que no se debe esperar una respuesta rápida.

La mayoría de los estudios han usado la dosis tradicional de 375 mg / m2 semanalmente durante 4 semanas.

Un estudio que evaluó una dosis más pequeña de rituximab de 100 mg semanales durante 4 semanas informó tasas de respuesta inicial del 100% y tasas de respuesta a dos años del 80%, pero se necesitan más estudios para esta nueva dosificación.

Anemia hemolítica inducida por drogas

La AIHA causada por una reacción farmacológica es rara, con una incidencia menor que la PTI relacionada con el fármaco. La tasa de AIHA relacionada con la corta cerebral se estima en 1: 1,000,000, pero se pueden perder casos menos severos.

La mayoría de los pacientes tendrá una DAT positiva sin signos de hemólisis, pero en casos poco frecuentes los pacientes presentarán una hemólisis implacable que los mata.

Múltiples mecanismos inducidos por fármacos se han propuesto inmunoemólisis, incluidos los mecanismos de absorción de fármacos (inducidos por hapteno) e inmunocomplejos.

El mecanismo del hapteno se asocia con frecuencia al uso de altas dosis de penicilina. Altas dosis de penicilina conducen a la incorporación de la droga en la membrana de los glóbulos rojos al unirse a las proteinas.

Los pacientes manifestarán una DAT positiva con IgG anticuerpo pero no complementarán.

El plasma del paciente solo será reactivo con glóbulos rojos recubiertos de penicilina y no con células normales. Como se mencionó, muy pocos pacientes tendrán hemólisis, y si tienen hemólisis, se resolverá en unos días después de la interrupción del fármaco ofensivo.

La unión de un complejo fármaco-anticuerpo a la membrana de la célula roja puede causar hemólisis a través del sistema inmune.

Una vez más, la mayoría de las veces el paciente tendrá solo un DAT positivo, pero en raras ocasiones los pacientes presentarán una hemólisis que pone en peligro la vida tras la exposición o la reexposición al fármaco.

El inicio de la hemólisis es rápido, con signos de enfermedad aguda y hemólisis intravascular. El medicamento paradigmático es la quinina, pero muchas otras drogas han estado implicadas.

Las pruebas muestran una prueba positiva de Coombs con anti-complemento pero no anti-IgG. Este patrón se debe a la efectividad del complejo terciario en el complejo de fijación.

El plasma del paciente reacciona con células rojas cuando se agrega el medicamento. Se ha reconocido una forma de hemólisis inmunocompleja asociada con la coagulación intravascular diseminada (DIC por sus siglas en ingles) y la hemólisis rápida.

Los pacientes que reciben ciertas cefalosporinas de segunda y tercera generación (especialmente cefotetán y ceftriaxona) han desarrollado este síndrome. Los síntomas clínicos comienzan entre 7 y 10 días después de la administración del fármaco, de que el paciente solo ha recibido el antibiótico para la profilaxis quirúrgica.

Se produce hemólisis inmunitaria con hematocrito estrecho, hipotensión y DIC. A menudo se cree que los pacientes tienen sepsis y con frecuencia se vuelven a exponer a la cefalosporina, lo que provoca un empeoramiento del estado clínico.

El resultado a menudo es mortal debido a una hemolisis y trombosis masivas. Finalmente, del 8% al 36% de los pacientes que toman metildopa se desarrollarán una DAT positiva después de 6 meses de tratamiento, con menos del 1% con hemólisis.

El hemograma

La lisis en estos pacientes es indistinguible de la AHAI cálida, de acuerdo con la noción de que el metildopa induce una anemia hemolítica autoinmune. La hemólisis a menudo se resuelve rápidamente después de suspender la me-yldopa, pero la prueba de Coombs puede permanecer positiva durante meses.

Este tipo de anemia hemolítica inducida por fármacos se ha informado con levodopa, procainamida y clorpromazina, pero la fludarabina es la causa más común actualmente.

En muchos pacientes, la primera pista sobre la presencia de la droga AIHA es el hallazgo de una DAT positiva.

En raras ocasiones, los pacientes tendrán una hemólisis grave, pero en muchos pacientes el proceso hemolítico es leve y se puede suponer erróneamente que es parte de la enfermedad subyacente.

Encontrar el medicamento ofensivo puede ser un desafío, a menos que un paciente haya comenzado recientemente un nuevo medicamento, en un paciente hospitalizado en múltiples agentes, identificar el problema con el fármaco es difícil.

Los pacientes que comenzaron recientemente con «fármacos sospechosos», especialmente los agentes más comunes cefotetan, ceftriaxona y piperacilina, deben tener estos agentes suspendidos.

Laboratorios especializados como Blood Center of Wisconsin o Los Angeles Red Cross pueden actuar con estudios in vitro de interacción de drogas que pueden confirmar el diagnóstico clínico de IAHA inducida por fármacos.