Es un componente del sistema renina-angiotensina (RAS), un sistema hormonal que regula la presión arterial y el equilibrio de líquidos.
También se le conoce como sustrato de renina, y es un miembro no inhibidor de la familia de serpinas de inhibidores de proteinasas (familia de inhibidores MEROPS I4, ID de clan, identificador MEROPS I04.953).
Mecanismo
El angiotensinógeno es escindido catalíticamente por la renina para producir angiotensina I en respuesta a la disminución de la presión sanguínea.
La enzima convertidora de angiotensina (ECA), posteriormente elimina un dipéptido para producir angiotensina II, el péptido fisiológicamente activo, que funciona en la regulación del volumen y el balance mineral de los fluidos corporales.
La angiotensina I y la angiotensina II pueden procesarse adicionalmente para generar angiotensina III, que estimula la liberación de aldosterona y angiotensina IV. La angiotensina 1-9 se escinde de la angiotensina-1 por ACE2 y puede procesarse adicionalmente por ACE para producir angiotensina 1-7, angiotensina 1-5 y angiotensina 1-4.
El angiotensinógeno se sintetiza en el hígado y se secreta en plasma.
El angiotensinógeno parece estar asociado con una predisposición a la hipertensión esencial; también se asocia con hipertensión inducida por el embarazo (p. ej.) (preeclampsia), un trastorno heterogéneo que complica el 5-7% de todos los embarazos y sigue siendo una causa principal de morbilidad y mortalidad materna, fetal y neonatal.
El sistema renina-angiotensina (RAS) es fundamental para la regulación de la presión arterial y la homeostasis del agua y el sodio a través de las acciones de la angiotensina II (AngII).
Recientemente se han identificado muchos otros péptidos bioactivos de angiotensina. El RAS ahora se reconoce como un importante regulador para una amplia gama de funciones fisiológicas y fisiopatológicas.
El angiotensinógeno (AGT) es el único precursor de todos los péptidos de angiotensina. La AGT humana tiene 485 aminoácidos, incluido un péptido señal de 33 aminoácidos. Los 10 aminoácidos N-terminales se escinden mediante renina para proporcionar angiotensina I (AngI), que es la fuente de una serie de péptidos de angiotensina activos.
La eliminación de AngI deja una proteína llamada des (AngI) AGT. A pesar de que des (AngI) AGT es el 98% de la proteína original, sus propiedades biológicas y el destino son en gran medida desconocidos.
De hecho, incluso las preguntas fundamentales tales como las concentraciones relativas de la AGT intacta vs . des (AngI) AGT en plasma y tejidos no han sido determinados.
Cada vez se reconoce más que la AGT es más que un mero sustrato pasivo para el RAS. Estudios recientes han proporcionado información sobre los nuevos roles del AGT tanto en la angiotensina dependiente del péptido como en las formas independientes.
Estructura y función de la proteína angiotensinógena
La AGT es un miembro de la superfamilia de serpinas no inhibidoras (serina proteasa inhibidora).
Otros miembros de la familia de serpinas incluyen alfa1 antitripsina, alfa1 antiquimotripsina y antitrombina III. El N-terminal del AGT, que codifica AngI, representa una extensión única en comparación con otros miembros de la familia de serpinas.
Se desarrolló un modelo inicial de estructura de la AGT por alineamiento de secuencia con ovoalbúmina, que también es una serpina no inhibidora.
Los principios básicos de este modelo estructural propuesto se confirmaron cuando la AGT se cristalizó y la estructura se resolvió para proteínas recombinantes no glicosiladas de ratón, rata y humano.
La AGT no glicosilada tiene un peso molecular de 53 kDa y puede estar presente en estados de hasta 75 kDa en función del grado de glicosilación.
La variabilidad de estos sitios de glucosilación contribuye a la dificultad de obtener cristales de calidad suficiente para permitir la difracción de rayos X.
La escisión de la AGT por renina es la etapa limitante de la velocidad para liberar AngI.
El estudio estructural inicial implica que la eficacia de la escisión de la renina puede verse facilitada por interacciones con dominios más allá de los aminoácidos N-terminales de la AGT.
Esta especulación se basa parcialmente en la menor Km para interacciones AGT con renina (2.6 μ m ), en comparación con una quimera de alfa1 antitripsina y los 17 aminoácidos N-terminal de la AGT que interactúan con renina (47.5 μ m ).
Este Km es también más bajo que el tetradecapéptido N-terminal aislado del la AGT. Este análisis inicial sugiere que existen roles dependientes de angiotensina de otras regiones más allá del extremo N-terminal de la AGT.
La rotura de renina de la AGT también exhibe especificidad de especie. Por ejemplo, la AGT humana no puede escindirse fácilmente con renina de ratón. Esto se ha demostrado en ratones que portan un transgen de la AGT humano que requiere la coexpresión de renina humana para facilitar la producción de AngII.
Se supone que la presencia de Leu11-Tyr12 en la AGT ratón vs . Val11-Ile12 en la AGT humana conduce a una cinética enzimática alterada de la renina de ratón para escindir la AGT humana.
Sin embargo, no hay estudios han determinado directamente si la sustitución de Leu11-Tyr12 en la AGT ratón para Val11-Ile12 puedan menoscabar la escisión de la renina de ratón in vivo .
Enlace disulfuro Cys18-Cys138 conservado en funciones dependientes de AngII
El análisis estructural inicial ha notado que las cisteínas en las posiciones 18 y 138 de la AGT humana (Cys18-Cys137 en ratones) tienen el potencial de formar un enlace disulfuro intermolecular que se conserva en todas las especies.
Un estudio posterior ha confirmado la presencia de este enlace disulfuro. La proteína AGT se secreta con el enlace disulfuro, que se puede reducir mediante un mecanismo desconocido.
La resolución de la estructura cristalina de la proteína AGT encontró que el sitio de escisión de renina de AGT estaba enterrado en la cola N-terminal de AGT. La reorganización conformacional que hace que este sitio sea accesible para la proteólisis se ha revelado en la AGT humana y el complejo de renina.
Se pronosticó que el puente de disulfuro expondría el extremo N de AGT mediante un mecanismo dependiente de redox. Cambios en Km durantein vitro comparación de reducida vs. los estados oxidados se mejoraron mediante la inclusión de la proteína receptora de prorenina en la mezcla de reacción.
Este análisis estructural anticipa que el estado redox del AGT representa un mecanismo de regulación de la presión sanguínea dependiente de AngII.
Prueba de principio para esta predicción fue proporcionado por la mayor proporción de oxidado vs. AGT reducida, determinada mediante transferencia western, en mujeres con preeclampsia.
El papel del enlace disulfuro AGT en la liberación de AngII in vivo se determinó en ratones con una deficiencia sustancial de AGT endógena repoblada con AGT nativa o mutada usando un enfoque viral adenoasociado (AAV).
Aproximadamente el 60% de la AGT plasmática se oxida en humanos, pero la AGT plasmática se oxida casi por completo en ratones.
Por lo tanto, la repoblación de ratones agotados con la AGT con una AGT nativa derivada de virus debería optimizarse para la escisión de renina, mientras que la repoblación de AGT en la que las dos cisteínas están mutadas a serinas produciría renina de forma menos eficaz en la escisión de AGT.
Sin embargo, la comparación de ratones repoblados con formas nativa y mutada no reveló diferencias en la liberación de AngII ni en los efectos dependientes de AngII, como la presión arterial y la aterosclerosis.
Los hallazgos de este estudio con animales no pueden negar el papel potencial de este enlace disulfuro en la liberación de AngI en humanos; Sin embargo, los resultados en mujeres con preeclampsia tiene que ser validado por la medición tanto de angiotensina II y oxidan vs. formas reducidas de AGT en un método cuantitativo más preciso.
Secuencias conservadas potencialmente funcionales en el dominio de serina central del AGT
El análisis de la conservación en AGT proporciona una visión significativa de las regiones funcionalmente importantes de la proteína. Por ejemplo, los ocho aminoácidos que codifican AngII están altamente conservados en una amplia gama de especies.
Además de la secuencia altamente codificada que codifica AngII, los residuos hidrófobos centrales que estabilizan la estructura de la proteína también están altamente conservados.
También, la comparación de la conservación de secuencia de la proteína AGT ha revelado aspectos interesantes tanto en la superficie de la proteína que interactúa con la renina distal como en la proximal.
La AGT codifica el dominio de la serina central, que contiene otras regiones significativas de residuos conservados como mapeados en la superficie de la proteína usando Consurf, un servidor web para la información filogenética de mapeo de superficie.
Una región conservada está en la cara proximal a la secuencia de AngI, que se muestra que está en contacto directo con la renina.
Aunque se prevé que contribuirá a las funciones dependientes de AngII de AGT, no hay evidencia experimental directa para esta hipótesis. En la cara distal a la superficie de unión a la renina, también están presentes dos regiones altamente conservadas.
Debido a la ubicación remota, es poco probable que esta cara contribuya a la liberación de AngI o la interacción de la AGT-renina.
Algunos estudios demuestran que AGT ejerce efectos independientes de AngII y des (AngI) AGT tiene propiedades biológicas directas.
Estos incluyen efectos sobre la función renal, la barrera hematoencefálica, la angiogénesis, la expansión adiposa y la esteatosis hepática.
La determinación funcional de estas regiones conservadas y las diferencias entre especies in vivo proporcionará información para comprender la contribución estructural de AGT a su destino catabólico y funciones biológicas dependientes e independientes de la liberación de AngI .
