Es una medicina sintética muy similar en acción a la hormona sexual femenina, el estrógeno, producida por los ovarios.
Se usa principalmente en combinación con otros medicamentos como anticonceptivo oral. También se usa para tratar afecciones deficientes en hormonas y otras complicaciones asociadas.
Etinilestradiol fue el primer estrógeno sintético activo por vía oral y fue descrito en 1938 por Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg de Schering AG en Berlín. Fue aprobado por la administración de alimentos y medicamentos (FDA) en los EE. UU.
El 25 de junio de 1943 fue comercializado por Schering bajo la marca Estinyl. La administración de alimentos y medicamentos retiró la aprobación de Estinyl a partir del 4 de junio de 2004 a pedido de Schering, que había suspendido su comercialización.
Se usó por primera vez en anticonceptivos orales combinados, como alternativa al mestranol, en 1964, y poco después reemplazó al mestranol en anticonceptivos orales combinados.
El Etinilestradiol (EE) es un medicamento con estrógenos que se usa ampliamente en píldoras anticonceptivas en combinación con progestinas. También se usa ocasionalmente como un componente de la terapia hormonal de la menopausia para el tratamiento de los síntomas de la menopausia en combinación con progestinas.
En el pasado, el Etinilestradiol se usaba ampliamente solo para diversas indicaciones, como el tratamiento de trastornos ginecológicos y el cáncer de próstata, pero este ya no es el caso. Por lo general, se toma por vía oral
Los efectos secundarios generales del Etinilestradiol incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos, dolor de cabeza, retención de líquidos y náuseas, entre otros.
En los hombres también puede causar el desarrollo de los senos, la feminización en general, el hipogonadismo y la disfunción sexual. Los efectos secundarios raros pero graves incluyen coágulos de sangre, daño hepático y cáncer de útero.
El Etinilestradiol es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno. Es un derivado sintético del estrógeno estradiol natural, y difiere del estradiol de varias maneras.
En comparación con el estradiol, el Etinilestradiol ha mejorado enormemente la biodisponibilidad cuando se toma por vía oral, es más resistente al metabolismo y muestra un aumento relativo de los efectos en ciertas partes del cuerpo como el hígado y el útero.
Estas diferencias hacen que el Etinilestradiol sea más favorable para el uso en píldoras anticonceptivas que el estradiol, aunque también da lugar a un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y otros efectos adversos raros.
El Etinilestradiol se desarrolló en la década de 1930 y se introdujo para uso médico en 1943. La droga comenzó a utilizarse en píldoras anticonceptivas en la década de 1960.
En la actualidad, el Etinilestradiol se encuentra en casi todas las formas combinadas de píldoras anticonceptivas y es casi el estrógeno exclusivo que se usa para este fin, por lo que es uno de los estrógenos más utilizados.
Usos médicos de Etinilestradiol
Hay muchos usos para el Etinilestradiol. Se usa con mayor frecuencia en anticonceptivos orales combinados (AOC), para evitar el embarazo después del sexo.
El Etinilestradiol en su formulación anticonceptiva no solo se usa para prevenir el embarazo, sino que también se puede usar para tratar la ausencia de menstruación, los síntomas durante la menstruación y el acné. La cantidad de Etinilestradiol en anticonceptivos orales combinados se ha reducido a lo largo de los años.
El Etinilestradiol también se usa como terapia hormonal para la menopausia. La razón principal para usar la terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas es para aliviar los síntomas vasomotores comunes, como sofocos, sudores nocturnos y enrojecimiento.
Los estudios han encontrado que la sustitución de estrógenos ayuda a mejorar estos síntomas en comparación con un placebo.
Otros síntomas comunes de la menopausia, como sequedad vaginal (que puede causar dolor durante las relaciones sexuales), picazón vaginal y estado de ánimo deprimido, pueden beneficiarse de la terapia de reemplazo hormonal.
Además del tratamiento de los síntomas de la menopausia, el Etinilestradiol se ha utilizado como un componente de la terapia hormonal feminizante para las mujeres transgénero. Sin embargo, ya no se usa ni se recomienda comúnmente para este propósito, ya que el estradiol lo ha reemplazado en gran medida.
El Etinilestradiol o cualquier estrógeno solo está contraindicado para las mujeres que tienen útero debido al mayor riesgo de cáncer de endometrio; administrar un progestágeno con un estrógeno mitiga el riesgo.
Además, el Etinilestradiol también puede usarse para tratar el hipogonadismo femenino, prevenir la osteoporosis y utilizarse como cuidados paliativos para el cáncer de próstata (en hombres).
Contraindicaciones del Etinilestradiol
El Etinilestradiol debe evitarse en mujeres con antecedentes o susceptibilidad conocida a trombosis arterial o venosa (coágulos sanguíneos), debido a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV por sus siglas en ingles), infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico. Esto incluye mujeres con:
- Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no reciben anticoagulantes.
- Trombosis venosa profunda aguda o embolia pulmonar.
- Inmovilización prolongada debido a una cirugía mayor.
- Diabetes mellitus avanzada con enfermedad vascular.
- Migraña con aura.
- Hipertensión ≥160 / 100.
- Enfermedad vascular.
- Actual e historia de la enfermedad isquémica del corazón.
- Múltiples factores de riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerótica (por ejemplo, edad avanzada, tabaquismo, diabetes, hipertensión, colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo, lipoproteína de alta densidad baja o niveles altos de triglicéridos).
- Edad ≥35 y fumar ≥15 cigarrillos/día.
- Historia de accidente cerebrovascular.
- Lupus eritematoso sistémico con anticuerpos antifosfolípidos positivos (o desconocidos).
- Enfermedad valvular cardíaca complicada.
El Etinilestradiol debe evitarse en mujeres con cáncer de mama actual debido a un posible empeoramiento del pronóstico.
El Etinilestradiol también debe evitarse en mujeres que amamantan y que tienen menos de 21 días después del parto debido a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso.
El uso de Etinilestradiol en mujeres que amamantan que tienen al menos 21 días después del parto debe discutirse con un proveedor e incluir información sobre las ventajas, desventajas y alternativas para usar el Etinilestradiol.
Debido al riesgo de hepatotoxicidad colestásica, se considera ampliamente que deben evitarse los anticonceptivos orales combinados que contienen Etinilestradiol en mujeres con antecedentes de colestasis del embarazo, tumores hepáticos, hepatitis activa y defectos familiares en la excreción biliar.
Efectos secundarios mayores y menores
Todas las drogas interactúan de manera diferente de persona a persona. Debe verificar todas las posibles interacciones con su médico antes de comenzar cualquier medicamento.
- Dolor y sensibilidad en los senos.
- Vomito.
- Aumento de peso.
- Mareo.
- Depresión.
- Dolor de espalda.
- Dolor de cabeza.
- Descarga vaginal sin olor.
- Síntomas parecidos a la gripe.
- Inflamación de la cara, los labios, los párpados, la lengua, las manos y los pies.
- Problemas para respirar y tragar.
- Cambio en la textura de la piel y los pezones de los senos.
- Pezones invertidos.
Póngase en contacto con su médico de inmediato si experimenta alguno de estos síntomas de forma regular.
La gravedad de los efectos secundarios puede variar en función de la dosis y la vía de administración de Etinilestradiol.
Los efectos secundarios generales del Etinilestradiol son los mismos que para otros estrógenos e incluyen sensibilidad mamaria, dolor de cabeza, retención de líquidos (hinchazón), náuseas, mareos y aumento de peso.
El componente estrogénico de los anticonceptivos orales, que casi siempre es Etinilestradiol, puede causar sensibilidad y plenitud en los senos.
En los hombres, el Etinilestradiol tiene efectos secundarios adicionales, que incluyen ginecomastia (desarrollo de los senos), feminización en general, hipogonadismo, infertilidad y disfunción sexual (por ejemplo, disminución de la libido y la disfunción eréctil).
Tromboembolismo venoso:
El Etinilestradiol conlleva un mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos y tromboembolismo venoso que el estradiol natural, que se cree que se debe a los diferentes grados de metabolismo hepático entre los dos fármacos.
Las formulaciones originales de anticonceptivos orales combinados contenían hasta 150 μg de Etinilestradiol. Sin embargo, pronto se descubrió que el Etinilestradiol se asocia con la incidencia de tromboembolismo venoso y que el riesgo depende de la dosis.
Posteriormente, la dosificación de Etinilestradiol se redujo en gran medida, y ahora está generalmente entre 25 y 35 μg, en algunos casos, menos de 20 μg y no más de 50 μg.
Estas dosis más bajas tienen un riesgo significativamente reducido de tromboembolismo venoso sin pérdida de eficacia anticonceptiva.
Sin embargo, la interrupción de los anticonceptivos orales es común con dosis de estrógeno de 10 a 20 μg debido a su asociación «con mayores tasas de trastornos del patrón de sangrado».
Según un boletín publicado por la administración de alimentos y medicamentos de EE. UU.,
La tasa de trombosis venosa profunda en mujeres que toman AOC con 20 a 40 μg de Etinilestradiol es 4 por 10.000, lo que equivale aproximadamente a 3 por 10.000 en mujeres que no toman un anticonceptivo oral combinado.
Ningún estudio ha demostrado una reducción adicional del riesgo de tromboembolismo venoso por debajo de una dosis de Etinilestradiol de 30 o 35 μg.
Hepatotoxicidad colestásica:
El Etinilestradiol, aunque raramente (en las dosis bajas que ahora se usan en anticonceptivos orales combinados), se ha asociado con hepatotoxicidad colestásica de manera similar a los esteroides anabolizantes andrógenos 17α-alquilados y progestinas 17α-etiniladas de 19-nortestosterona.
Los metabolitos de glucuronida del Etinilestradiol, a través de los efectos sobre las proteínas ABCB11 (BSEP) y MRP2 (ABCC2) y los consiguientes cambios en el flujo biliar y la excreción de sal biliar, parecen ser los responsables de la colestasis.
Las altas concentraciones de estradiol, a través de su metabolito estradiol D-glucurónido, también están implicadas en la colestasis, por ejemplo, en la colestasis del embarazo.
Sin embargo, la incidencia y la gravedad de la hepatotoxicidad colestásica parecen ser mucho mayores con Etinilestradiol que con estradiol, que se debe a su sustitución 17α-etinil y consecuentemente a un metabolismo reducido.
Cáncer endometrial:
Las altas dosis de Etinilestradiol que se usaron en los primeros anticonceptivos orales combinados se asociaron con un riesgo significativamente mayor de cáncer de endometrio en ciertas preparaciones, por ejemplo, las que contienen el progestágeno dimetisterona.
Los estrógenos sin oposición como el Etinilestradiol tienen efectos carcinogénicos en el endometrio y los progestágenos protegen contra estos efectos, pero la dimetisterona es un progestágeno relativamente débil y no pudo antagonizar adecuadamente los efectos cancerígenos endometriales del Etinilestradiol, lo que a su vez aumenta el riesgo de cáncer de endometrio.
Desde entonces, se han suspendido los anticonceptivos orales combinados que contienen dimetisterona (utilizando en su lugar progestágenos más potentes) y las dosis de Etinilestradiol en anticonceptivos orales combinados en general se han reducido drásticamente, anulando el riesgo.
A su vez, la mayoría de los estudios de anticonceptivos orales combinados modernos han encontrado una disminución del riesgo de cáncer de endometrio.
Mecanismo de acción
Este medicamento funciona reemplazando o reponiendo la hormona estrógeno que normalmente se produce en el cuerpo. El efecto de este medicamento puede observarse dentro de las 4-6 horas posteriores a la administración oral. El efecto de este medicamento dura de 3 a 4 días.
Aspectos destacados y preguntas frecuentes sobre Etinilestradiol
¿Es seguro el Etinilestradiol con alcohol?
Moderar, evite la ingesta de alcohol mientras toma este medicamento. El uso de alcohol puede causar un aumento en la frecuencia y severidad de ciertos efectos adversos.
Uso de Etinilestradiol en el embarazo:
No se recomienda el uso de este medicamento si está embarazada o planea un embarazo en el futuro inmediato. Póngase en contacto con su médico si sospecha un embarazo mientras recibe tratamiento con este medicamento.
Uso de Etinilestradiol durante la lactancia:
Este medicamento debe usarse con precaución en mujeres que están amamantando. Consulte a su médico antes de usar este medicamento.
Indicaciones
Terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica:
Este medicamento se usa para reponer los niveles de la hormona estrógeno en mujeres pasadas la menopausia.
Hipogonadismo femenino:
Este medicamento se usa para tratar la deficiencia de la hormona sexual debido al retraso en el desarrollo de ciertas glándulas en las mujeres.
Tratamiento paliativo del cáncer:
Este medicamento se usa para tratar ciertos síntomas en un paciente que padece cáncer de mama o próstata en etapa terminal.
Anticonceptivos orales:
Este medicamento se usa como el componente estrogénico de una píldora anticonceptiva oral.
Contraindicaciones
Alergias:
No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes que tengan una alergia conocida a los productos de estrógenos o cualquier otro ingrediente presente junto con este.
Sangrado vaginal no diagnosticado:
No se recomienda el uso de este medicamento si tiene un episodio anormal de sangrado vaginal que no fue diagnosticado. Se deben realizar pruebas apropiadas para descartar cáncer en todos los casos de sangrado anormal y persistente antes de que se inicie el tratamiento con Etinilestradiol.
Cáncer de mama:
El uso de Etinilestradiol aumenta los riesgos de cáncer de mama y, por lo tanto, debe usarse con las dosis más bajas y la duración del tratamiento debe mantenerse lo más baja posible.
Ictericia:
El uso de este medicamento puede causar coloración amarillenta de los ojos y la piel debido a su efecto sobre el hígado y la vesícula biliar. Informe la presencia de cualquier síntoma indicativo de ictericia al médico con prioridad. El uso de este medicamento debe suspenderse en tales casos.
Edema:
El uso de este medicamento, especialmente las formas tópicas, puede causar retención de líquidos u otros problemas asociados en las mujeres. Cualquier hinchazón del ojo, garganta, lengua, brazos y pies debe ser reportada al médico.
Anormalidades en la visión:
El uso de este medicamento se ha asociado con la pérdida parcial o total de la visión en algunos casos excepcionales. Cualquier anormalidad en la visión debe ser reportada inmediatamente al médico. Se deben tomar precauciones especiales si el paciente usa lentes de contacto.
Formación de coágulos de sangre:
El uso de este medicamento se ha asociado con la formación de coágulos sanguíneos, especialmente en personas de edad avanzada y personas que fumaron.
Uso pediátrico:
El uso de Etinilestradiol en niños no es recomendable, ya que la seguridad y la eficacia aún no se han establecido.
Trastorno del corazón, riesgos cardiovasculares y los vasos sanguíneos:
No se recomienda el uso de Etinilestradiol en pacientes que tienen una enfermedad del corazón, cardiovascular o de los vasos sanguíneos, trombosis venosa profunda, ataque cardíaco o infarto reciente, otros trastornos de la coagulación sanguínea, etc.
Este medicamento se ha asociado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco y otras complicaciones asociadas con el corazón. Debe usarse con precaución en pacientes que tienen una enfermedad cardíaca o que están expuestos a los factores de riesgo.
Tumor dependiente de estrógeno:
No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con cáncer que se atribuye a niveles anormales de la hormona estrógeno en el cuerpo por un período prolongado.
Enfermedad del hígado:
No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes que tienen un deterioro de la función hepática debido a una enfermedad u otros factores contribuyentes.
Interacciones de Etinilestradiol con enfermedades diagnosticadas
Sangrado vaginal anormal:
Este medicamento debe usarse con precaución si el paciente ha tenido un episodio de sangrado vaginal anormal, especialmente si el uso previsto es de larga duración.
Se recomienda someterse a una prueba de diagnóstico para determinar el motivo de la hemorragia anormal. Condiciones como la hiperplasia endometrial deben descartarse antes de comenzar la terapia con Etinilestradiol.
Tumor dependiente de estrógeno:
No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes que tienen un tumor debido a niveles anormales de estrógeno en el cuerpo. El tumor puede ser del endometrio o los senos. Se deben realizar pruebas de diagnóstico adecuadas antes de comenzar el tratamiento con estradiol.
Hipertensión:
Etinilestradiol debe usarse con extrema precaución en pacientes con presión arterial elevada. El riesgo de efectos adversos sobre el corazón y los vasos sanguíneos es extremadamente alto en tales casos. El ajuste adecuado de la dosis y la supervisión de la seguridad son imprescindibles en tales casos.
Trastorno del corazón y los vasos sanguíneos:
No se recomienda el uso de Etinilestradiol en pacientes que han tenido o están teniendo actualmente una enfermedad cardiovascular o enfermedad del corazón y los vasos sanguíneos. Su médico puede determinar el mejor curso de tratamiento después de evaluar la gravedad de la afección.
Neoplasmas hepáticos:
No se recomienda el uso de este medicamento si se sospecha que el paciente tiene cáncer de hígado. Su médico puede decidir el mejor curso de tratamiento después de evaluar la condición.
Farmacología
Farmacodinámica:
El Etinilestradiol es un estrógeno similar a los estrógenos naturales como el estradiol y los estrógenos conjugados (Premarin) y los estrógenos sintéticos como el dietilestilbestrol. Se une y activa ambas isoformas del receptor de estrógeno, ERα y ERβ.
En un estudio, se descubrió que el Etinilestradiol tiene el 233% y el 38% de la afinidad del estradiol por el ERα y el ERβ, respectivamente. El Etinilestradiol también parece indicar a través del GPER, un receptor de estrógeno de membrana, de manera similar al estradiol.
Los estrógenos tienen efectos antigonadotrópicos a través de la activación del ERα.
Como anticonceptivo, el Etinilestradiol actúa conjuntamente con un progestágeno para inhibir el aumento del ciclo medio de la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) a través de sus efectos antigonadotrópicos, inhibiendo la foliculogénesis y previniendo la ovulación y, por lo tanto, la posibilidad de embarazo.
Oralmente, el Etinilestradiol es aproximadamente 100 veces más potente en peso que los estrógenos naturales como el estradiol micronizado y los estrógenos conjugados, lo que se debe en gran medida a una resistencia sustancialmente mayor al metabolismo de primer paso.
Por el contrario, las potencias del Etinilestradiol y los estrógenos naturales son similares cuando se administran por vía intravenosa, debido a la anulación del metabolismo de primer paso. En relación con su profármaco mestranol, el Etinilestradiol es aproximadamente 1,7 veces más potente en peso por vía oral.
Efectos antiandrogénicos:
El Etinilestradiol es un potente antiandrógeno funcional tanto en mujeres como en hombres.
Efectos antiandrogénicos mediante:
1) Estimular la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado, lo que disminuye las concentraciones libres y, por lo tanto, bioactivas de testosterona en la sangre.
2) Suprimir la secreción de la hormona luteinizante (LH) de la glándula pituitaria, que disminuye la producción de testosterona por las gónadas.
Las píldoras anticonceptivas que contienen Etinilestradiol son útiles en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné y el hirsutismo en virtud de sus efectos antiandrogénicos.
Se ha encontrado que las píldoras anticonceptivas que contienen Etinilestradiol aumentan los niveles circulantes de globulina de la hormona sexual en 2 a 4 veces en las mujeres y reducen las concentraciones de testosterona libre en un 40 a 80%.
Por lo tanto, los niveles de testosterona libre son muy bajos durante el tratamiento con píldoras anticonceptivas que contienen Etinilestradiol.
En hombres, un estudio encontró que el tratamiento con una dosis relativamente baja de 20 μg/día de Etinilestradiol durante cinco semanas aumentó los niveles circulantes de globulina hormonal sexual en un 150% y, debido a la disminución de los niveles de testosterona libre, aumentó los niveles circulantes totales de testosterona.
La estimulación de la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales hepáticas por Etinilestradiol es mucho más fuerte que con otros estrógenos como el estradiol, debido a la alta resistencia del Etinilestradiol a la inactivación en el hígado y, por lo tanto, sus efectos desproporcionados en esta parte del cuerpo.
Los estrógenos son antigonadotropinas y pueden suprimir la secreción de la hormona luteinizante de la glándula pituitaria y, por extensión, la producción de testosterona gonadal.
La terapia con dosis altas de estrógenos, incluso con Etinilestradiol, es capaz de suprimir los niveles de testosterona en los hombres en alrededor del 95%, o en el rango de castra/hembra.
Diferencias con el estradiol:
Como puede verse en las tablas, el Etinilestradiol muestra efectos fuertes y desproporcionados sobre la producción de proteína hepática en relación con el estradiol.
Tanto el hígado como el útero expresan 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD), y esta enzima sirve para inactivar el estradiol y suprimir eficazmente su potencia en estos tejidos.
Convirtiéndola reversiblemente en la estrógeno estrona mucho menos potente (que tiene aproximadamente un 4% de la actividad estrogénica del estradiol, la mayor parte de la cual se debe a la conversión en estradiol).
A diferencia del estradiol, el grupo 17α-etinilo del Etinilestradiol evita la oxidación de la posición C17β del Etinilestradiol por 17β-HSD, y por esta razón, el Etinilestradiol no se inactiva en estos tejidos y tiene una actividad estrogénica relativa mucho más fuerte en ellos.
Este es el mecanismo de los efectos desproporcionadamente fuertes del Etinilestradiol en la producción de proteína hepática, que da como resultado una magnitud de efecto mucho mayor en el riesgo de tromboembolismo venoso en relación con el estradiol.
Por otro lado, debido a la pérdida de inactivación del Etinilestradiol por 17β-HSD en el endometrio (útero), el Etinilestradiol es relativamente más activo que el estradiol en el endometrio y, por esta razón, se asocia con una incidencia significativamente menor de sangrado vaginal y manchas en comparación.
Esto es particularmente cierto en el caso de la terapia combinada de estrógenos y progestágenos (como en los anticonceptivos orales combinados o terapia de reemplazo hormonal en la menopausia), ya que los progestágenos inducen la expresión de 17β-HSD en el endometrio.
La reducción del sangrado vaginal y el manchado con Etinilestradiol es una de las razones principales por las que se usa en anticonceptivos orales combinados en lugar de estradiol, a pesar de su perfil de seguridad potencialmente inferior (relacionado con sus efectos adversos sobre la síntesis de proteínas hepáticas y la incidencia de tromboembolismo venoso).
Se ha encontrado que el Etinilestradiol tiene efectos similares sobre la producción de proteína hepática y el riesgo de tromboembolismo venoso independientemente de si la vía de administración es oral, transdérmica o vaginal, lo que indica que las vías oral versus no oral no reducen las acciones hepáticas del Etinilestradiol en comparación con – acciones hepáticas.
Por el contrario, a dosis típicas de la menopausia, el estradiol oral muestra efectos significativos sobre la producción de proteína hepática, mientras que el estradiol transdérmico muestra pocos o ningún efecto de este tipo.
Farmacocinética
Absorción:
La biodisponibilidad oral del Etinilestradiol es del 45% en promedio, con un amplio rango de 20% a 65% (aunque con mayor frecuencia entre 38% y 48%) que se debe a la alta variabilidad interindividual.
Aunque es relativamente baja, la biodisponibilidad oral del Etinilestradiol es considerablemente más alta que la del estradiol micronizado (5%).
Después de una sola dosis de 20 μg de Etinilestradiol en combinación con 1 mg de noretisterona en mujeres posmenopáusicas, se ha encontrado que las concentraciones de Etinilestradiol alcanzan un máximo de 50 pg/ml en un promedio de 1.5 horas.
Después de la primera dosis, los niveles promedio de Etinilestradiol en general aumentan aún más en aproximadamente un 50% hasta que se alcanzan las concentraciones de estado estacionario; el estado estacionario se alcanza después de una semana de administración diaria.
Para comparación, los niveles máximos medios de estradiol alcanzados con 2 mg de estradiol micronizado o valerato de estradiol son 40 pg/ml después de la primera dosis y 80 pg/ml después de tres semanas de administración.
Estas concentraciones de estradiol están en el mismo rango que las concentraciones de Etinilestradiol que se producen por una dosis oral de Etinilestradiol que es 100 veces menor en peso, lo cual está de acuerdo con la potencia oral de Etinilestradiol aproximadamente 100 veces mayor en relación con el estradiol.
De acuerdo con la alta variabilidad interindividual en la biodisponibilidad oral del Etinilestradiol, existe un alto grado de variación interindividual en los niveles de Etinilestradiol.
Distribución
A diferencia del estradiol, que se une con alta afinidad a la globulina fijadora de hormonas sexuales, el Etinilestradiol no tiene afinidad por esta proteína y, en cambio, se une casi exclusivamente a la albúmina (97-98%).
Como el estradiol que está unido a la globulina fijadora de hormonas sexuales se considera hormonalmente inactivo, la falta de unión de Etinilestradiol a la globulina fijadora de hormonas sexuales puede estar implicada en su potencia comparativa aumentada.
Metabolismo
Debido al alto metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado, solo el 1% de una dosis oral de un Etinilestradiol aparece en la circulación como el propio Etinilestradiol.
Durante el metabolismo de primer paso, el Etinilestradiol se conjuga extensamente vía sulfatación en el sulfato de Etinilestradiol hormonalmente inerte, y los niveles de sulfato de Etinilestradiol en circulación son entre 6 y 22 veces superiores a los del Etinilestradiol.
Para comparación, con la administración oral de 2 mg de estradiol micronizado, los niveles de estrona y sulfato de estrona son de 4 a 6 veces y 200 veces más altos que los del estradiol, respectivamente.
En contraste con el estradiol, el Etinilestradiol, debido a impedimento estérico por su grupo etinilo C17α, no se metaboliza o inactiva por las 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasas, y este es el principal factor responsable de la potencia drásticamente incrementada del Etinilestradiol oral en comparación con el estradiol oral.
Debido a la formación de sulfato de Etinilestradiol, la circulación enterohepática está implicada en la farmacocinética del Etinilestradiol de forma similar al estradiol, aunque en menor medida.
Además de la conjugación de sulfato, el Etinilestradiol se metaboliza principalmente por hidroxilación en catecol estrógenos. Esto es principalmente por 2-hidroxilación en 2-hidroxi-Etinilestradiol, que es catalizado principalmente por CYP3A4.
También se ha informado sobre la hidroxilación de Etinilestradiol en las posiciones C4, C6α y C16β en 4-, 6α- y 16β-hidroxi-Etinilestradiol, pero parece contribuir a su metabolismo solo en una pequeña medida.
El 2- y 4-metoxi-Etinilestradiol también se forman mediante transformación por catecol-O-metiltransferasa de 2- y 4-hidroxi-Etinilestradiol.
A diferencia del caso del estradiol, 16α-hidroxilación no ocurre con Etinilestradiol, debido a impedimento estérico por su grupo etinilo en C17α. La etinilación del Etinilestradiol es en gran parte irreversible, por lo que la EE no se metaboliza en estradiol, a diferencia de los ésteres de estradiol.
Una revisión encontró que el rango de la semivida terminal del Etinilestradiol en la literatura fue de 13.1 a 27.0 horas.
Otra revisión informó una semivida terminal de Etinilestradiol de 10-20 horas. Sin embargo, la vida media terminal del Etinilestradiol también ha sido reportada por otras fuentes en tan solo 7 horas y hasta 36 horas.
A diferencia del caso del estradiol, en el que hay un rápido aumento en sus niveles y que permanece elevado en una curva similar a una meseta durante muchas horas, los niveles de Etinilestradiol caen rápidamente después del pico.
Se piensa que esto se debe a que la estrona y el sulfato de estrona se pueden convertir reversiblemente en estradiol y servir como un reservorio hormonalmente inerte para el estradiol, mientras que el depósito de Etinilestradiol sulfato para el Etinilestradiol es mucho más pequeño en comparación.
El Etinilestradiol, después de la formación oxidativa de un metabolito muy reactivo, inhibe irreversiblemente las enzimas del citocromo P450 implicadas en su metabolismo, y esto también puede jugar un papel en la potencia incrementada del Etinilestradiol en relación con el estradiol.
De hecho, se dice que el Etinilestradiol tiene un marcado efecto sobre el metabolismo hepático, y esta es una de las razones, entre otras, de que los estrógenos naturales como el estradiol pueden ser preferibles.
Eliminación
El Etinilestradiol se elimina en un 62% en las heces y en un 38% en la orina.
Química
El Etinilestradiol es un esteroide sintético de estrano y un derivado de estradiol con una sustitución de etinilo en la posición C17α. También se conoce como 17α-Etinilestradiol o como 17α-etinilestra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol.
La 17α-etinilación de Etinilestradiol es análoga a la 17α-sustitución de derivados de testosterona como 17α-ethynylated progestinas como ethisterona (17α-ethynyltestosterone) y noretisterona (17α-ethynyl-19-nortestosterona), así como 17α-alquilados esteroides anabólicos como metiltestosterona (17α-metiltestosterona).
Análogos
Existen varios derivados del Etinilestradiol. Estos incluyen mestranol (Etinilestradiol 3-metil éter), quinestrol (Etinilestradiol 3-ciclopentil éter), Etinilestradiol sulfonato (Etinilestradiol 3-isopropilsulfonato) y moxestrol (11β-metoxi-Etinilestradiol).
Los primeros tres son profármacos de Etinilestradiol, mientras que el último no lo es.
Existen algunos análogos 17α-sustituidos de Etinilestradiol. Los ejemplos incluyen metilestradiol (17α-metilestradiol), etinilestriol (17α-etinilestriol) y nilestriol (17α-etinilestriol-3-ciclopentil-éter).
Nombres genéricos
Etinilestradiol es el nombre genérico en inglés y sus Nombres Comunes Internacionales, Nombres Aceptados de los Estados Unidos, Nombres Aprobados Británicos y Nombres Japoneses Adoptados.
También se ha deletreado como ethynylestradiol, ethynyloestradiol y ethinyloestradiol (todos tienen la misma pronunciación), y este último era antes sus nombres aprobados británicos pero finalmente se cambió.
Además, a menudo se incluye un espacio en el nombre de Etinilestradiol, de modo que está escrito como Etinilestradiol (así como sus variaciones), y este es, de hecho, su nombre en la Farmacopea de los Estados Unidos.
El nombre genérico de Etinilestradiol en francés y sus nombres comunes franceses son éthinylestradiol, en español es Etinilestradiol, en italiano y su Denominazione Comune Italiana son etinilestradiolo, y en latín es Etinilestradiolum.
El nombre del medicamento a menudo se abrevia como Etinilestradiol o como EE2 en la literatura médica.
Nombres de marca
El Etinilestradiol se ha comercializado como un medicamento oral independiente bajo los nombres de marca Esteed, Estinyl, Feminone, Lynoral, Menolyn, Novestrol, Palonyl, Spanestrin y Ylestrol, entre otros, aunque la mayoría o todas estas formulaciones ahora se descontinúan.
Se comercializa bajo una gran cantidad de marcas comerciales en todo el mundo en combinación con progestinas para su uso como anticonceptivo oral.
Además, el Etinilestradiol se comercializa en los EE. UU. En combinación con norelgestromina bajo las marcas Ortho Evra y Xulane como un parche anticonceptivo, en combinación con etonogestrel bajo la marca NuvaRing como anillo vaginal anticonceptivo y en combinación con acetato de noretisterona bajo la marca nombre FemHRT.
