Es una proteína que pertenece a la superfamilia de serpinas. Está codificado en humanos por el gen SERPINA1.
La alfa-1-antitripsina es también conocida como α1-antitripsina (A1AT, A1A o AAT).
Un inhibidor de la proteasa, también se conoce como inhibidor de alfa1-proteinasa (A1PI) o alfa1-antiproteinasa (A1AP) porque inhibe varias proteasas (no solo la tripsina).
En la literatura biomédica más antigua, a veces se denominaba inhibidor de la tripsina sérica (ITS, terminología anticuada), ya que su capacidad como inhibidor de tripsina era una característica destacada de su estudio inicial.
Como tipo de inhibidor enzimático, protege los tejidos de las enzimas de las células inflamatorias, especialmente la elastasa de los neutrófilos, y tiene un rango de referencia en la sangre de 0.9-2.3 g/L.
En EE. UU. el rango de referencia se expresa en mg/dL o micromoles, pero la concentración puede elevarse muchas veces con la inflamación aguda.
Cuando la sangre contiene cantidades inadecuadas de alfa-1-antitripsina o alfa-1-antitripsina funcionalmente defectuosa (como en la deficiencia de alfa-1 antitripsina), la elastasa de neutrófilos es excesivamente libre para degradar la elastina.
Degradando la elasticidad de los pulmones, lo que resulta en complicaciones respiratorias, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en adultos.
Normalmente, la alfa-1-antitripsina abandona su sitio de origen, el hígado, y se une a la circulación sistémica; la alfa-1-antitripsina defectuosa puede no serlo, acumulándose en el hígado, lo que produce cirrosis en adultos o niños.
El inhibidor de alfa1-proteinasa es un inhibidor de proteasa endógeno y un exógeno utilizado como medicamento.
La forma farmacéutica se purifica a partir de sangre de donantes humanos y se vende bajo el nombre común inhibidor de la alfa1-proteinasa (humano) y bajo diversos nombres comerciales (incluidos Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C y Zemaira).
Las versiones recombinantes también están disponibles, pero actualmente se utilizan en la investigación médica más que como medicación.
Historia
La deficiencia de alfa-1 antitripsina fue descubierta en 1963 por Carl-Bertil Laurell (1919-2001), en la Universidad de Lund en Suecia.
Eriksson y Laurell primero investigaron la posibilidad de variantes alélicas de alfa-1-antitripsina que conducen a la enfermedad en 1965.
Laurell, junto con un residente médico, Sten Eriksson, hizo el descubrimiento después de observar la ausencia de la banda α1 en la electroforesis de proteínas en cinco de 1500 muestras; tres de las cinco muestras de pacientes desarrollaron enfisema a una edad temprana.
El vínculo con la enfermedad hepática se hizo seis años más tarde, cuando Harvey Sharp et al. describió la deficiencia de alfa-1 antitripsina en el contexto de la enfermedad hepática.
Función
La alfa-1-antitripsina es una serpina de 52 kDa y, en medicina, se considera la serpina más prominente; los términos α1-antitripsina e inhibidor de proteasa (Pi) a menudo se usan indistintamente.
Al igual que todos los inhibidores de la serina proteasa, la alfa-1-antitripsina tiene una estructura secundaria característica de láminas beta y hélices alfa. Las mutaciones en estas áreas pueden conducir a proteínas no funcionales que pueden polimerizar y acumularse en el hígado (cirrosis hepática infantil).
Nomenclatura
La proteína se denominó inicialmente «antitripsina» debido a su capacidad de unirse e inactivar irreversiblemente la enzima tripsina in vitro de forma covalente.
El término alfa-1 se refiere al comportamiento de la proteína en la electroforesis de proteínas. En la electroforesis, el componente de la proteína de la sangre está separado por la corriente eléctrica.
Hay varios clústeres, el primero es albúmina, el segundo es el alfa, el tercero beta y el cuarto gamma (inmunoglobulinas). Las proteínas que no son albúminas se denominan globulinas.
La región alfa se puede dividir además en dos subregiones, denominadas «1» y «2». La antitripsina alfa-1 es la proteína principal de la región de la alfa-globulina 1. Otro nombre utilizado es el inhibidor de alfa-1 proteinasa (α1-PI).
Genética
El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma (14q32.1). Se han detallado más de 100 variedades desemejantes de α1-antitripsina en diversas localidades.
Los europeos del noroeste son los más expuestos a portar una de las formas mutantes más comunes de la alfa-1-antitripsina, la mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474).
Propiedades bioquímicas
La alfa-1-antitripsina es una glucoproteína monocatenaria que consiste en 394 aminoácidos en la forma madura y exhibe muchas glicoformas. Los tres sitios de glicosilación ligados a N están equipados principalmente con los llamados N-glucanos diantenarios.
Sin embargo, un sitio particular muestra una cantidad considerable de heterogeneidad ya que los N-glicanos tri- e incluso tetraantenarios se pueden unir a la Asparagine 107 (nomenclatura de aminoácidos UniProtKB).
Estos glicanos llevan diferentes cantidades de ácidos siálicos con carga negativa; esto causa la heterogeneidad observada en la alfa-1-antitripsina normal cuando se analiza por isoelectroenfoque.
Además, se demostró que los N-glicanos triantenarios fucosilados tienen la fucosa como parte del llamado epítopo Sialyl Lewis x, lo que podría conferir a esta proteína propiedades de reconocimiento de células proteicas particulares.
Se encuentra que el único residuo de cisteína de la alfa-1-antitripsina en la posición 256 (nomenclatura UniProtKB) se une covalentemente a una única cisteína libre mediante un puente disulfuro.
Análisis
El nivel de alfa-1-antitripsina en suero se determina con mayor frecuencia al agregar un anticuerpo que se une a la alfa-1-antitripsina, luego usando la turbidimetría para medir la cantidad de alfa-1-antitripsina presente.
Otros métodos de detección incluyen el uso de inmunoadsorbentes ligados a enzimas e inmunodifusión radial.
Se utilizan diferentes métodos analíticos para determinar el fenotipo de alfa-1-antitripsina.
Como la electroforesis de proteínas es imprecisa, el fenotipo alfa-1-antitripsina se analiza por isoelectroenfoque (IEF) en el rango de pH 4.5-5.5, donde la proteína migra en un gel de acuerdo con su punto isoeléctrico o carga en un gradiente de pH.
La alfa-1-antitripsina normal se denomina M, ya que migra hacia el centro de dicho gel de focalización isoeléctrica. Otras variedades son menos funcionales y se llaman A-L y N-Z, dependiendo de si se ejecutan proximal o distal a la banda M.
Dado que el número de mutaciones identificadas ha excedido el número de letras del alfabeto, los subíndices se han agregado a los descubrimientos más recientes en esta área, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente.
Como cada persona tiene dos copias del gen alfa-1-antitripsina, un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede tener dos bandas diferentes que se muestran en el electrofocusamiento, aunque el heterocigoto con un mutante nulo que anula la expresión del gen solo mostrará una banda.
Los niveles de antitripsina alfa-1 en la sangre dependen del genotipo. Algunas formas mutantes no se pliegan adecuadamente y, por lo tanto, se dirigen a la destrucción en el proteosoma, mientras que otras tienden a polimerizar, reteniéndose en el retículo endoplásmico.
Los niveles séricos de algunos de los genotipos comunes son:
- PiMM: 100% (normal).
- PiMS: 80% del nivel sérico normal de alfa-1-antitripsina.
- PiSS: 60% del nivel sérico normal de alfa-1-antitripsina.
- PiMZ: 60% del nivel sérico normal de alfa-1-antitripsina.
- PiSZ: 40% del nivel sérico normal de alfa-1-antitripsina.
- PiZZ: 10-15% (deficiencia severa de alfa-1 antitripsina).
El PiZ es causado por una mutación de glutamato a lisina en la posición 342 (366 en forma preprocesada). En cambio, el PiS es causado por una mutación de glutamato a valina en la posición 264 (288 en forma preprocesada).
Se han definido otras formas más anómalas; en total, existen más de 80 variedades.
Deficiencia de alfa 1-antitripsina
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (A1AD o AATD) es un trastorno genético que puede causar enfermedad pulmonar o hepática. El inicio de los problemas pulmonares suele tener entre 20 y 50 años.
Esto puede causar dificultad para respirar, respiración sibilante o un mayor riesgo de infecciones pulmonares. Las complicaciones pueden incluir enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis, ictericia neonatal o paniculitis.
La deficiencia de alfa-1 antitripsina se debe a una mutación en el gen SERPINA1 que produce una cantidad insuficiente de alfa-1 antitripsina. Los factores de riesgo para la enfermedad pulmonar incluyen el tabaquismo y el polvo ambiental.
El mecanismo subyacente involucra la elastasa neutrófila desbloqueada y la acumulación de antitripsina alfa-1 anormal en el hígado. Es autosómico co-dominante, lo que significa que un alelo defectuoso tiende a producir una enfermedad más leve que dos alelos defectuosos.
El diagnóstico se sospecha en base a los síntomas y se confirma mediante análisis de sangre o pruebas genéticas.
El tratamiento de la enfermedad pulmonar puede incluir broncodilatadores, esteroides inhalados y cuando se producen infecciones con antibióticos. También se pueden recomendar infusiones intravenosas de la proteína alfa-1 antitripsina o en el trasplante pulmonar grave.
En aquellos con enfermedad hepática severa, el trasplante de hígado puede ser una opción. Se recomienda evitar fumar. También se recomienda la vacunación contra la influenza, el neumococo y la hepatitis.
La esperanza de vida entre los que fuman es de 50 años, mientras que entre los que no fuman es casi normal. Esta condición se hereda en un patrón codominante autosómico. Codominancia significa que dos versiones diferentes del gen pueden estar activas (expresadas), y ambas versiones contribuyen al rasgo genético.
La afección afecta aproximadamente a 1 de cada 2.500 personas de ascendencia europea. La enfermedad severa ocurre en aproximadamente 1 en 5,000. En los asiáticos es poco común.
Se cree que alrededor del 3% de las personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica tienen la afección. La deficiencia de antitripsina alfa-1 se describió por primera vez en la década de 1960.
Etiología
La deficiencia de alfa-1-antitripsina es heredada por la transmisión co dominante autosómica, lo que significa que los individuos afectados han heredado un gen de alfa-1-antitripsina anormal de cada padre.
Se han identificado al menos 150 alelos de alfa-1-antitripsina (SERPINA1), y cada uno tiene un código de letra basado en la movilidad electroforética de la proteína producida.
El alelo normal se conoce como «M» y es la versión más común (alelo) del gen SERPINA1. La mayoría de las personas en la población general tienen dos copias del alelo M (MM) en cada célula.
Otras versiones del gen SERPINA1 conducen a niveles reducidos de alfa-1 antitripsina. Por ejemplo, el alelo S produce niveles moderadamente bajos de esta proteína, y el alelo Z produce muy poca alfa-1-antitripsina.
Es probable que las personas con dos copias del alelo Z (ZZ) en cada célula tengan deficiencia de alfa-1-antitripsina. Las personas con la combinación SZ tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades pulmonares (como enfisema), especialmente si fuman.
En todo el mundo, se estima que 161 millones de personas tienen una copia del alelo S o Z y una copia del alelo M en cada celda (MS o MZ).
Las personas con una combinación de MS (o SS) suelen producir suficiente antitripsina alfa-1 para proteger sus pulmones. Las personas con alelos MZ tienen un riesgo ligeramente mayor de deterioro de la función pulmonar o hepática.
Los fenotipos de alfa-1-antitripsina se basan en la movilidad electroforética de las proteínas producidas por los diversos alelos anormales de alfa-1-antitripsina. El genotipado se realiza mediante la identificación de alelos específicos en el ADN.
En base a esto, las variantes de alfa-1-antitripsina se pueden clasificar en cuatro grupos básicos:
Normal que se asocia con niveles normales de alfa-1-antitripsina y la función normal. La familia de los alelos normales se conoce como M, y el genotipo normal es MM.
Deficiente que se asocia con niveles plasmáticos de alfa-1-antitripsina inferiores al 35% del nivel normal promedio. El alelo deficiente más común asociado con el enfisema es el alelo Z, que es portado por aproximadamente dos a tres por ciento de la población caucásica en los Estados Unidos.
Alelos nulos que conducen a una proteína alfa-1-antitripsina no detectable en el plasma. Los individuos con el genotipo nulo son los menos comunes y están en riesgo de la forma más grave de enfermedad pulmonar asociada, pero no de enfermedad hepática.
Los alelos disfuncionales producen una cantidad normal de proteína alfa-1-antitripsina, pero la proteína no funciona adecuadamente.
Los factores ambientales, como la exposición al humo del tabaco, los productos químicos y el polvo, probablemente afecten la gravedad de la deficiencia de alfa-1 antitripsina.
La deficiencia grave de alfa-1-antitripsina tiene un fuerte factor de riesgo para el enfisema de inicio temprano, pero no todos los individuos con deficiencia grave desarrollarían enfisema.
Los factores de riesgo para el enfisema incluyen el tabaquismo, la exposición ocupacional polvorienta, una historia parental de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y antecedentes personales de asma, bronquitis crónica o neumonía.
Signos y síntomas
Los síntomas de la deficiencia de alfa-1 antitripsina incluyen dificultad para respirar, sibilancias, roncus y estertores. Los síntomas del paciente pueden parecerse a infecciones respiratorias recurrentes o asma que no responde al tratamiento.
Las personas con deficiencia de alfa-1 antitripsina pueden desarrollar enfisema durante la treintena o la cuarentena, incluso sin antecedentes de tabaquismo significativo, aunque fumar aumenta en gran medida el riesgo de enfisema.
La deficiencia de alfa-1 antitripsina causa deterioro de la función hepática en algunos pacientes y puede provocar cirrosis e insuficiencia hepática (15%).
En los recién nacidos, la deficiencia de alfa-1 antitripsina tiene indicadores que incluyen ictericia de inicio temprano seguida de ictericia prolongada. Es una indicación líder para el trasplante de hígado en recién nacidos.
Diagnóstico
La deficiencia de alfa-1 antitripsina permanece sin diagnosticar en muchos pacientes. Los pacientes generalmente son etiquetados como pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica sin una causa subyacente.
Se estima que aproximadamente el 1% de todos los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en realidad tienen una deficiencia de alfa-1 antitripsina.
Por lo tanto, las pruebas se deben realizar para todos los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma con obstrucción irreversible del flujo aéreo, enfermedad hepática inexplicable o paniculitis necrosante.
La prueba inicial realizada es el nivel sérico de alfa-1 antitripsina. Un bajo nivel de alfa-1 antitripsina confirma el diagnóstico y la posterior evaluación con alfa-1 antitripsina proteína fenotipificación y alfa-1 antitripsina genotipo debe llevarse a cabo posteriormente.
Como la electroforesis de proteínas no distingue completamente entre la alfa-1 antitripsina y otras proteínas menores en la posición alfa-1 (gel de agarosa), la antitripsina puede medirse más directa y específicamente usando un método nefelométrico o inmunoturbidimétrico.
Por lo tanto, la electroforesis de proteínas es útil para detectar e identificar individuos que probablemente tengan una deficiencia.
Dado que el número de mutaciones identificadas ha excedido el número de letras del alfabeto, los subíndices se han agregado a los descubrimientos más recientes en esta área, como en la mutación de Pittsburgh descrita anteriormente.
Como cada persona tiene dos copias del gen de alfa-1 antitripsina, un heterocigoto con dos copias diferentes del gen puede mostrar dos bandas diferentes en el electrofocus, aunque un heterocigoto con un mutante nulo que anula la expresión del gen solo mostrará una banda.
Otros métodos de detección incluyen el uso de ensayos de inmunoadsorbente ligado a enzimas in vitro e inmunodifusión radial. Los niveles de alfa 1-antitripsina en la sangre dependen del genotipo.
Algunas formas mutantes no se pliegan adecuadamente y, por lo tanto, se dirigen a la destrucción en el proteosoma, mientras que otras tienen una tendencia a polimerizarse, y luego se retienen en el retículo endoplásmico.
Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad pulmonar puede incluir broncodilatadores, esteroides inhalados y cuando se producen infecciones con antibióticos. También se pueden recomendar las infusiones intravenosas de la proteína alfa1-antitripsina o en el caso de un trasplante pulmonar grave.
En aquellos con enfermedad hepática severa, el trasplante de hígado puede ser una opción. También se recomienda evitar fumar y vacunarse contra la gripe, el neumococo y la hepatitis.
Uso terapéutico
Actualmente está disponible para investigación de banco. Las personas con enfermedad pulmonar debida a la deficiencia de alfa-1 antitripsina pueden recibir infusiones intravenosas de alfa-1 antitripsina.
Las terapias intravenosas son el modo estándar de administración de la terapia de aumento. Los investigadores están explorando terapias inhaladas.
Las terapias de aumento intravenoso son fabricadas por las siguientes compañías y se ha demostrado que son clínicamente idénticas entre sí en términos de dosis y eficacia.
Se cree que esta terapia de aumento detiene el curso de la enfermedad y detiene cualquier daño adicional a los pulmones. Los estudios a largo plazo de la efectividad de la terapia de reemplazo de alfa1-antitripsina no están disponibles.
Actualmente se recomienda que los pacientes comiencen la terapia de aumento solo después del inicio de los síntomas de enfisema.
Estos productos para la terapia de aumento alfa-1-antitripsina por vía intravenosa pueden costar hasta $ 100,000 por año por paciente. Se administran por vía intravenosa a una dosis de 60 mg/kg una vez a la semana.
Un estudio reciente analizó y comparó los tres productos aprobados por la administración de alimentos y medicamentos con respecto a su estructura primaria y glicosilación.
Los tres productos mostraron diferencias menores en comparación con la alfa-1-antitripsina plasmática humana normal, y se introducen durante los procedimientos de purificación específicos.
Sin embargo, no se cree que estas diferencias detectadas tengan implicaciones negativas para los pacientes.
Se está estudiando la terapia con alfa-1-antitripsina aumentada en aerosol. Esto implica inhalar alfa-1-antitripsina humana purificada en los pulmones y atrapar la alfa-1-antitripsina en el tracto respiratorio inferior.
Sin embargo, la alfa-1-antitripsina inhalada puede no alcanzar las fibras de elastina en el pulmón donde ocurre la lesión de elastasa. Se están realizando estudios adicionales.
Desde 1995, se han logrado avances significativos en la mejora de la supervivencia de las personas afectadas con Alpha-1 a través del Programa de Manejo de Enfermedades Alpha-1 de AlphaNet, un programa de tratamiento de enfermedades único e innovador.
Los resultados de este programa se documentaron por primera vez en los Efectos de un programa de control de enfermedades en individuos con deficiencia de alfa-1 antitripsina.
La terapia de aumento no es apropiada para personas con enfermedad hepática; el tratamiento del daño hepático relacionado con la deficiencia de antitripsina alfa-1 se enfoca en aliviar los síntomas de la enfermedad. En casos severos, el trasplante de hígado puede ser necesario.
Epidemiología
La deficiencia de alfa-1 antitripsina ocurre en todo el mundo, pero su prevalencia varía según la población. Este trastorno afecta a aproximadamente 1 de cada 1.500 a 3.500 personas.
No es común en personas de ascendencia asiática. Muchas personas con deficiencia de alfa-1 antitripsina probablemente no sean diagnosticadas, especialmente las personas con una afección pulmonar llamada enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica puede ser causada por la deficiencia de alfa-1 antitripsina; sin embargo, la deficiencia de alfa-1 antitripsina a menudo nunca se diagnostica. Algunas personas con deficiencia de alfa-1 antitripsina son diagnosticadas erróneamente con asma.
Las personas de ascendencia ibérica y del norte de Europa tienen el mayor riesgo de deficiencia de alfa-1 antitripsina. El cuatro por ciento porta el alelo PiZ; entre 1 en 625 y 1 en 2000 son homocigotos.
Otro estudio detectó una frecuencia de 1 en 1550 individuos y una frecuencia de gen de 0.026. La mayor prevalencia de la variante PiZZ (deficiencia severa de alfa-1 antitripsina) se registró en los países del norte y oeste de Europa con una frecuencia media de genes de 0,0140.
Fisiopatología
El enfisema en la deficiencia de alfa-1-antitripsina se considera debido a un desequilibrio entre la elastasa de neutrófilos en el pulmón, que destruye la elastina, y el inhibidor de elastasa alfa-1-antitripsina, que protege contra la degradación proteolítica de la elastina.
Este mecanismo se denomina «pérdida de función tóxica». Específicamente, el tabaquismo y la infección aumentan la producción de elastasa en el pulmón, lo que aumenta la degradación pulmonar.
Además, los polímeros de la antitripsina «Z» son quimiotácticos para los neutrófilos, que pueden contribuir a la inflamación local y a la destrucción del tejido en el pulmón.
La patogenia de la enfermedad hepática es bastante diferente y se denomina «ganancia tóxica de la función». La enfermedad hepática es el resultado de la acumulación dentro del hepatocito de la proteína variante alfa-1-antitripsina no secretada.
Solo aquellos genotipos asociados con la polimerización patológica de alfa-1-antitripsina dentro del retículo endoplásmico de los hepatocitos producen enfermedad.
