Son hormonas endógenas sintetizadas y excretadas principalmente por la zona reticular de la corteza suprarrenal en respuesta a la hormona adrenocorticotrópica.
Los datos epidemiológicos indican una relación inversa entre los niveles séricos de DHEA, DHEAS y la frecuencia de cáncer, enfermedad cardiovascular (solo en hombres), enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados con la edad, función inmune y progresión de la infección por VIH.
Los estudios en animales (principalmente roedores) han sugerido muchos efectos beneficiosos de la DHEA, incluida la función y memoria inmune mejoradas y la prevención de la aterosclerosis, el cáncer, la diabetes y la obesidad.
Muchos de los beneficios observados en estudios con animales aún no se han demostrado en humanos.
Usos
Los usos de la Dehidroepiandrosterona (DHEA) clínicamente justificados (aunque controvertidos) incluyen la terapia de reemplazo en pacientes con niveles bajos de DHEA.
También en suero secundarios a enfermedad crónica, agotamiento suprarrenal o terapia con corticosteroides, tratar el lupus eritematoso sistémico (LES), mejorar la densidad ósea en mujeres posmenopáusicas, mejorar los síntomas de la depresión severa.
Igualmente para mejorar el estado de ánimo deprimido y la fatiga en pacientes con infección por VIH y el aumento de la tasa de reepitelialización en pacientes sometidos a injertos de piel autólogos para quemaduras.
Otros posibles usos (con algunos estudios clínicos de apoyo) incluyen la mejora de la respuesta inmune y la sensación de bienestar en los ancianos, la disminución de ciertos factores de riesgo cardiovascular y el tratamiento de la disfunción eréctil masculina.
El uso de DHEA para retrasar o revertir el proceso de envejecimiento, mejorar la función cognitiva, promover la pérdida de peso, aumentar la masa muscular masa o ralentizar la progresión de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer clínicamente no está demostrada
Farmacología
En las mujeres, la síntesis de DHEA y DHEAS se produce casi exclusivamente en la corteza suprarrenal, mientras que en los hombres los testículos secretan aproximadamente el 5% de DHEAS y el 10-25% de DHEA.
Las cantidades mínimas se sintetizan de nuevo en el cerebro. En adultos jóvenes, la corteza suprarrenal secreta aproximadamente 4 mg de DHEA y 25 mg de DHEAS por día.
Durante la gestación, las glándulas suprarrenales fetales secretan grandes cantidades de DHEA y DHEAS. Al nacer, la producción disminuye a cantidades insignificantes en ambos sexos y permanece así hasta los cinco o siete años de edad.
En el inicio de la adrenarquia, las glándulas suprarrenales gradualmente retoman la producción de DHEA y DHEAS, que se acelera durante la pubertad.
La producción de DHEA y DHEAS es máxima entre las edades de 20 y 30 años y luego comienza una disminución de aproximadamente 2% por año, dejando un residuo de 10-20% de la producción máxima en la octava o novena década de la vida
La DHEA y la DHEAS son interconvertibles por las sulfohidrolasas en los tejidos periféricos y suprarrenales.
Aproximadamente el 64-74% del DHEAS producido cada día se convierte en DHEA, pero solo el 13% de la DHEA producida se metaboliza a DHEAS.
En humanos, la relación cerebro-plasma para DHEA y DHEAS son 4-6.5 y 8.5, respectivamente, lo que indica un papel neuroendocrino para estas hormonas.
Sirven como precursores de aproximadamente el 50% de los andrógenos en los hombres, el 75% de los estrógenos activos en las mujeres premenopáusicas y el 100% de los estrógenos activos después de la menopausia.
Parece haber una respuesta sexual específica a la DHEA terapia de reemplazo en humanos.
En mujeres posmenopáusicas (edades 50-65), las dosis suprafisiológicas de 100 mg de DHEA por día tienen efectos predominantemente androgénicos, aumentando los niveles de testosterona aproximadamente 300% sobre los niveles iniciales.
En hombres mayores (media ± DE, 58.8 ± 5.1 años), 100 mg / día no afectaron los niveles de testosterona o dihidrotestosterona, pero 17 niveles de beta-estradiol y estrona aumentaron sobre el nivel basal en un 37% y 225%, respectivamente (p < 0.0001 para ambos).
Se ha formulado la hipótesis de que el aumento de los estrógenos séricos puede proporcionar un mecanismo para efectos cardiovasculares beneficiosos en los hombres; sin embargo, los estudios clínicos que abordan los posibles efectos cardioprotectores de la DHEA no han sido concluyentes.
Se han propuesto varios mecanismos de acción de DHEA y DHEAS distintos de su papel como precursores de las hormonas sexuales. En el sistema nervioso central, tanto DHEA como DHEAS parecen afectar los receptores de neurotransmisores.
En roedores, la DHEAS se une al complejo ácido -aminobutírico (GABA) / receptor de benzodiazepina (GABA-RC) y actúa como un modulador negativo no competitivo de GABA-RC.
La DHEA, por otro lado, parece tener efectos agonistas de GABA en el GABA-RC. La DHEA mejora selectivamente la respuesta neuronal al N-metil-D-aspartato.
Además, DHEA y DHEAS parecen tener efectos neurotróficos, aumentando el número de neurofilamentos positivos y regulando la motilidad y el crecimiento de las proyecciones corticotalámicas en cultivos células cerebrales de embriones de ratón.
Se ha encontrado que las dosis orales suprafisiológicas de DHEA (100-300 mg / día) en humanos inhiben la síntesis de tromboxano A 2 en plaquetas activadas.
Reducen el inhibidor plasminógeno del activador del plasminógeno tipo 1 y el antígeno activador del plasminógeno tisular, aumentan los niveles séricos de insulina factor de crecimiento 1 (IGF-1), e incremento de la síntesis cíclica de guanosina monofosfato y óxido nítrico (ya sea directamente o a través de mayores niveles de IGF-1).
Estos efectos sugieren que la DHEA puede ser beneficiosa para mejorar circulación en la microvasculatura y regulación de algunos de los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, como la agregación plaquetaria y la isquemia.
Los estudios clínicos en esta área han sido equívocos, con una mayoría que muestra una relación inversa entre los niveles de DHEA o DHEAS y la morbilidad y mortalidad cardiovascular en los hombres, pero no en las mujeres.
Sin embargo, un estudio de cohortes epidemiológicas de cinco años recientemente publicado no encontró una correlación estadísticamente significativa entre los niveles séricos de DHEA o DHEAS y el desarrollo de aterosclerosis en hombres o mujeres.
La DHEA puede jugar un papel positivo en la modulación de la respuesta inmune.
Los estudios clínicos en personas mayores han demostrado que las dosis orales de DHEA de 50 mg / día aumentan los niveles de IGF-1 (p <0.01) y causan la activación funcional de las células T (aumentan las células CD8 + y CD56 + [células asesinas naturales] y aumentan la actividad citotóxica) .
Los niveles séricos de interleucina (una citocina proinflamatoria involucrada en la patogénesis de la osteoporosis, la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y las neoplasias de células beta) aumentan significativamente con la edad y inversamente correlacionado con los niveles séricos de DHEA y DHEAS (p <0.001).
Además, DHEA, DHEAS y androstenediona inhiben la producción de interleuquina-6 por células mononucleares de sangre periférica de una manera dependiente de la concentración (p <0.001)
Farmacocinética
La absorción oral de DHEA es excelente. El volumen de distribución es de 17.0-38.5 L para DHEA y 8.5-9.3 L para DHEAS. DHEA y DHEAS se convierten en varios metabolitos activos, incluyendo androstenediona, testosterona, estrona, estradiol y estriol.
La vida media de eliminación de DHEA es de 15-38 minutos, mientras que la vida media de DHEAS es de 7-22 horas. La excreción renal representa el 51-73% de la eliminación de DHEAS y sus metabolitos
Estudios clínicos
Hasta la fecha, los estudios clínicos de la DHEA en pacientes con enfermedades específicas han arrojado resultados generalmente no concluyentes. La mayoría de los estudios eran de etiqueta abierta o tenían muestras muy pequeñas.
La mayoría de los estudios discutidos a continuación fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en los que la dosis oral fue de 300 mg / día.
Tummala y Svec demostraron que los incrementos incrementales en los niveles séricos de DHEA y DHEAS parecen estabilizarse en una dosis oral de DHEA de 300 mg / día e inferir que las dosis mayores a esta tienen poco valor terapéutico adicional.
Densidad Ósea Postmenopáusica:
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado por Baulieu et al., 280 hombres y mujeres sanos de entre 60 y 79 años recibieron DHEA 50 mg / día por vía oral durante 12 meses.
Se observaron aumentos en la densidad mineral ósea (p <0.05) y disminuciones en los marcadores bioquímicos de recambio óseo (p <0.01 para péptido C-terminal sérico y p <0.05 para fosfatasa alcalina ósea en suero) a los 12 meses en mujeres mayores de 70 pero no en cualquier otro subgrupo.
Lupus eritematoso sistémico (SLE por sus siglas en ingles):
La suplementación con DHEA ha demostrado ser prometedora para el tratamiento de SLE.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, las mujeres con LES recibieron DHEA 200 mg / día durante tres meses.
En el grupo de DHEA, el puntaje del índice de actividad de la enfermedad SLE y las evaluaciones generales de la actividad de la enfermedad de los pacientes y los médicos disminuyeron, mientras que se observaron pequeños aumentos en el grupo placebo.
Sin embargo, la significación se logró solo para el componente de escala analógica visual del índice (p = 0,022).
Los brotes de lupus ocurrieron con menos frecuencia en el grupo de tratamiento que en el grupo placebo (tres versus ocho exacerbaciones, p = 0.053), y se observó una disminución no significativa en los requerimientos de prednisona en el grupo de tratamiento (de una dosis media ± SD de 12.4 ± 3.2 mg a 9.1 ± 2.3 mg, en comparación con un aumento de 5.3 ± 1.37 mg a 7.3 ± 2.9 mg en el grupo placebo).
Los títulos séricos de anticuerpos contra el ADN bicatenario y los niveles de los componentes del complemento C3 y C4 no cambiaron significativamente entre los grupos.
Bienestar y cognición:
En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, cruzado, 30 pacientes de 40-70 años recibieron 50 mg de DHEA por vía oral al día.
En dos semanas, esta dosis restableció los niveles séricos de DHEA en hombres y mujeres a los encontrados en adultos jóvenes.
Con el tratamiento con DHEA, el 67% de los hombres y el 84% de las mujeres percibieron un aumento en el bienestar físico y psicológico. Sin embargo, el estudio ha sido criticado por su uso de un cuestionario abierto para la autoevaluación del bienestar.
En la actualidad, no existen datos rigurosos para apoyar una mejora en la memoria u otros aspectos de la función cognitiva después de la terapia de reemplazo de DHEA. Los bajos niveles endógenos de DHEA y DHEAS no parecen estar asociados con un mayor riesgo de demencia.
Depresión:
La posible relación entre la depresión y los niveles séricos de DHEA y DHEAS es intrigante; sin embargo, se necesita más investigación.
Algunos autores han sugerido que las variaciones diurnas anormales en los niveles séricos de DHEA y DHEAS, así como las proporciones anormalmente altas de cortisol a DHEA, pueden ser factores causantes de la depresión en adultos y la depresión con trastornos de pánico o fóbicos comórbidos en adolescentes.
En un ensayo aleatorizado, doble ciego, de Wolkowitz, 22 pacientes con depresión mayor (escala de calificación de Hamilton para la depresión [HAM-D] de 16 o más) y que no tenían medicación o estaban estabilizados en los regímenes antidepresivos recibieron DHEA (30 mg / día para las semanas 1 y 2, 60 mg / día para las semanas 3 y 4, y 90 mg / día para las semanas 5 y 6) o placebo.
Al final de las seis semanas, la disminución media en la puntuación de HAM-D fue del 30,5% en el grupo de tratamiento y del 5,3% en el grupo de placebo (p <0,04).
Cinco de 11 pacientes en el grupo de tratamiento se consideraron respondedores (al menos una disminución del 50% en la puntuación HAM-D), en comparación con ninguno de los 11 pacientes en el grupo placebo.
Efectos en pacientes infectados por VIH:
En un reciente ensayo abierto que evaluó el efecto de la DHEA en el estado de ánimo deprimido y la fatiga, 45 pacientes con VIH positivo (39 hombres y 6 mujeres) recibieron dosis orales de DHEA de 200-500 mg / día durante ocho semanas.
De los 32 pacientes que completaron el ensayo, 23 (72%) tuvieron una mejora en el estado de ánimo y 26 (81%) tuvieron una reducción en la fatiga.
Hubo un aumento significativo en la masa de células corporales y la libido, pero no hubo efecto sobre los recuentos de linfocitos CD4 + o los niveles de testosterona en los hombres.
Los efectos positivos sobre el estado de ánimo, la fatiga y la masa de células corporales continuaron durante cuatro semanas adicionales en una posterior fase doble ciego del estudio.
Christeff y otros han notado una relación inversa entre los niveles séricos de DHEA y DHEAS y el deterioro inmunológico en pacientes con VIH, lo que sugiere un papel para la DHEA y otros andrógenos en el funcionamiento normal del sistema inmune.
Efectos en variables físicas:
Un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo por Morales, examinó los efectos de DHEA oral 100 mg / día en 16 sujetos de 50-65 años de edad.
Los niveles basales de DHEA sérica, DHEAS, androstenediona, testosterona y dihidrotestosterona se encontraban en el rango más bajo o más bajo para adultos jóvenes.
En ambos sexos, DHEA 100 mg / día restableció el suero DHEAS a niveles iguales o ligeramente superiores al límite superior del rango adulto joven.
En mujeres, la androstenediona, la testosterona y la dihidrotestosterona aumentaron a tres a cinco veces los niveles basales (p <0.001 para cada hormona), o a niveles superiores a los rangos específicos del sexo para adultos jóvenes, mientras que en hombres solo androstenediona aumentó significativamente por encima del inicio (p <0.05).
Dosificación
Las dosis fisiológicas de reemplazo de DHEA oral en personas sanas mayores de 40 años se encuentran en el rango de 20-50 mg / día para los hombres y 10-30 mg / día para las mujeres.
Estas dosis son generalmente adecuadas para aumentar suero DH-EAS a los niveles encontrados en adultos de 20-30 años de edad y para otorgar los beneficios reportados de una mayor sensación de bienestar en ambos sexos, aumento de la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas, y la mejora de la disfunción eréctil en hombres.
Las dosis más altas pueden ser necesarias para aumentar los niveles de DHEA y DHEAS suprimidos secundarios a enfermedades crónicas, agotamiento suprarrenal y terapia con corticosteroides.
Las dosis de reemplazo de DHEA por lo general se toman una vez al día por la mañana
Efectos adversos
Se ha informado un aumento de la producción de sebo facial, dermatitis acneiforme e hirsutismo leve en mujeres que toman DHEA en dosis fisiológicas o suprafisiológicas (25-200 mg / día).
Se informó hepatitis en una mujer posmenopáusica con títulos altos preexistentes de anticuerpos antinucleares que recibieron una dosis oral única de 150 mg de DHEA; no se pudo establecer la causalidad.
Se demostró que una dosis suprafisiológica de DHEA (100 mg / día) aumenta los niveles de androstenediona, testosterona y dihidrotestosterona de tres a cinco veces en mujeres posmenopáusicas.
Se desconocen los efectos a largo plazo de estos aumentos en los niveles de andrógenos en las mujeres.
Un estudio anidado de casos y controles de Dorgan, encontró que las mujeres posmenopáusicas (que no toman DHEA o terapia de reemplazo hormonal) cuyos niveles de DHEAS endógeno estaban en el cuartil más alto tenían un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama (índice de riesgo, 2,8 [intervalo de confianza del 95% 1,1-7,4]).
Mas que las mujeres cuyos niveles de DHEAS endógenos se encontraban en el cuartil más bajo.
Interacciones con la drogas
Los bloqueadores de los canales de calcio y la metformina aumentan los niveles de DHEAS endógeno, mientras que los corticosteroides y la insulina los reducen significativamente.
Las dosis suprafisiológicas de DHEA pueden aumentar los niveles séricos de triazolam debido a una inhibición del metabolismo.
Teóricamente, los inhibidores de la aromatasa, como la crisina (5.7-dihidroxiflavona), un extracto de la planta Passiflora coerula, pueden aumentar los niveles de andrógenos, incluidos DHEA y DHEAS, tanto en hombres como en mujeres.
Kroboth y otros, publicó una excelente revisión de los efectos de la enfermedad, la dieta, el ejercicio y los medicamentos sobre los niveles endógenos de DHEA y DHEAS
Conclusión
Los datos clínicos sugieren que la DHEA puede tener un papel en la terapia de reemplazo hormonal en pacientes con niveles bajos de DHEA y DHEAS endógenos debido a enfermedades crónicas, agotamiento suprarrenal, terapia con corticosteroides y edad avanzada.
Sin embargo, como un potente precursor de esteroides, la DHEA puede aumentar significativamente los niveles de andrógenos en las mujeres y puede mejorar la progresión de los cánceres sensibles a estrógeno y testosterona.
La suplementación con DHEA nunca se debe realizar sin supervisión médica directa. Los efectos a largo plazo de la suplementación con DHEA son desconocidos.
